Samenvatting
Chronische Q-koortsendocarditis is een potentieel levensbedreigende aandoening. Herkenning van het ziektebeeld is van groot belang, zodat tijdig een adequate behandeling kan worden gestart. Het ziektebeeld kan zich atypisch presenteren en de diagnostiek is gecompliceerd. Bij verdenking op endocarditis (kweek-negatieve endocarditis in het bijzonder) moet de diagnose chronische Q-koortsendocarditis altijd worden overwogen. Naast de Duke-criteria voor het vaststellen van endocarditis, zijn de criteria voor het diagnosticeren van chronische Q-koorts van belang. In dit artikel wordt een diagnostisch algoritme voorgesteld, dat een leidraad kan zijn bij een patiënt met verdenking op chronische Q-koortsendocarditis.

Abstract
Chronic Q fever endocarditis is a potentially life-threatening condition. Recognition of the disease is of vital importance, in order to start appropriate treatment in time. Patients may present with atypical symptoms, and the diagnostic process is complex. In any patient with endocarditis, especially in case of culture-negative endocarditis, Coxiella burnetii should be considered as a causative agent. Besides the Duke-criteria for infective endocarditis, specific criteria have been developed to diagnose chronic Q fever endocarditis. In this article, we propose a diagnostic algorithm that may provide guidance in the diagnostic process of patients with a potential chronic Q fever endocarditis.

Inleiding
Q-koorts wordt veroorzaakt door de gramnegatieve intracellulaire bacterie Coxiella burnetii. Het is een zoönose met een groot en gevarieerd dierlijk reservoir: vee (zoals schapen en geiten) maar ook insecten en andere zoogdieren kunnen de bacterie bij zich dragen. Infecties met C. burnetii worden wereldwijd gerapporteerd (met uitzondering van Nieuw-Zeeland), zowel in endemische setting als tijdens grote uitbraken.¹ In Nederland heeft een grote Q-koortsepidemie gewoed tussen 2007 en 2010, waarbij naar schatting ten minste 40.000 mensen zijn geïnfecteerd.² Besmetting werd vooral veroorzaakt door geiten: tijdens het lammerseizoen scheidden vooral drachtige geiten grote hoeveelheden C. burnetii uit in geboortemateriaal en melk.³ Sinds het einde van de Q-koortsuitbraak worden sporadisch (ongeveer 20 per jaar) Q-koortsgevallen gemeld in Nederland.⁴ C. burnetii kan door de lucht worden verspreid met een radius tot wel 30 kilometer rondom de bron.⁵ Na inhalatie infiltreert C. burnetii intra-alveolaire monocyten en macrofagen.⁶ Bij een deel van de geïnfecteerde individuen treden na primaire infecties symptomen op: de meest voorkomende uitingsvormen zijn griepachtige verschijnselen, pneumonie en hepatitis. Zo’n 60 procent blijft asymptomatisch na primaire infectie. Bij een klein deel van de patiënten (een tot vijf procent) persisteert de bacterie: zij ontwikkelen chronische Q-koorts in de jaren na primaire infectie.^6,7 De belangrijkste manifestaties van chronische Q-koorts zijn endocarditis, geïnfecteerde aneurysma’s en geïnfecteerde vaatprothesen of een combinatie ervan.⁸  Het risico op chronische Q-koorts is sterk afhankelijk van de gastheer. Zo hebben patiënten met een hartklepafwijking of hartklepprothese een sterk verhoogd risico op chronische Q-koortsendocarditis, en patiënten met een aneurysma of vaatprothese op vasculaire chronische Q-koorts. Na klepchirurgie (waarbij patiënten met een kunstklep, biologische klep en plastiek samengenomen waren) is het risico op chronische Q-koorts tot wel 30 keer hoger. Na de Nederlandse Q-koortsuitbraak zijn patiënten met pre-existent kleplijden gescreend, waarbij tot acht procent van de eerder aan C. burnetii blootgestelde patiënten chronische Q-koorts bleek te hebben. Screening op chronische Q-koorts door middel van het bepalen van antistoffen, met als doel het voorkomen van complicaties, is effectief voor vroege detectie van een chronische infectie.^9,10 Ook een immuungecompromitteerde status en hogere leeftijd zijn onafhankelijke risicofactoren voor de ontwikkeling van chronische Q-koorts.¹⁰ De behandeling van chronische Q-koortsendocarditis is zeer langdurig en bestaat bij voorkeur uit de combinatie van doxycycline en hydroxychloroquine of doxycycline en een fluorchinolon. Een duur van ten minste 18 maanden, en zelfs 24 maanden voor patiënten met geïnfecteerd kunstmateriaal (zoals een kunstklep), wordt geadviseerd.¹

In Frankrijk wordt endocarditis het meest gerapporteerd als focus van chronische Q-koorts, in Nederland worden vasculaire infecties vaker gerapporteerd en is endocarditis de tweede meest voorkomende focus.^1,8 In Nederland zijn tussen 2009 en 2015 bijna 130 patiënten met chronische Q-koortsendocarditis gediagnosticeerd in 29 verschillende ziekenhuizen.¹¹ In de literatuur wordt C. burnetii als verwekker geïdentificeerd in tot zo’n 10 procent van de kweek-negatieve endocarditiden.¹² Chronische Q-koorts kan een latent beloop hebben en patiënten kunnen zich presenteren met aspecifieke klachten.¹ Ondanks het subacute beloop gaat een bewezen chronische Q-koorts gepaard met een hoog risico op complicaties en mortaliteit.¹¹ Het grootste deel van de patiënten presenteert zich poliklinisch. Omdat chronische Q-koortsendocarditis relatief zeldzaam is en de diagnostiek complex, treedt er vaak een diagnostische vertraging op: een derde van de chronische Q-koortspatiënten heeft bij diagnose of vlak na diagnose reeds complicaties.^1,11,13 In dit artikel wordt het ziektebeeld chronische Q-koortsendocarditis uitgebreid toegelicht en wordt een diagnostisch algoritme voor het ziektebeeld gepresenteerd op basis van beschikbare literatuur en ongepubliceerde data uit de Nationale database chronische Q-koorts, met als doel de herkenning van het ziektebeeld te optimaliseren.

Het ziektebeeld ‘chronische
Q-koortsendocarditis’

Presentatie van chronische Q-koortsendocarditis
De presentatie van chronische Q-koortsendocarditis is aspecifiek en kan bijvoorbeeld gepaard gaan met koorts, koude rillingen, nachtzweten, gewichtsverlies, hartfalen en arteriële embolische complicaties.¹ De frequentie van het voorkomen van klachten bij patiënten die zich presenteerden met chronische Q-koortsendocarditis die geregistreerd zijn in de Nationale database chronische Q-koorts, is samengevat in tabel 1 (ongepubliceerde data). Er is mogelijk onderrapportage van symptomen door de retrospectieve aard van de registratie, maar de getallen zijn tekenend voor het feit dat ‘typische’ symptomen afwezig kunnen zijn. Van deze groep patiënten had 33 procent bij diagnose of kort na diagnose complicaties. De meest frequent aangedane kleppen waren de aortaklep (36 procent), gevolgd door de mitralisklep (28 procent) en een combinatie van de aorta- en mitralisklep (11 procent). Bij de overige patiënten waren de rechtszijdige kleppen aangedaan of was er sprake van een combinatie van rechts-en linkszijdige endocarditis (ongepubliceerde data). In 17 procent van de gevallen was er sprake van een kunstklependocarditis. Ten slotte had negen procent van de patiënten met chronische Q-koortsendocarditis die waren geregistreerd in de Nationale database chronische Q-koorts, een zogeheten ‘dual pathogen’-infectie. Zij hadden gelijktijdig een bacteriëmie en-/of weefselkweek met twee (of meer) additionele pathogenen, waarbij onder meer Enterococcus faecalis, Eschericia coli, Staphylococcus hominis, Staphylococcus aureus, Bacteroides fragilis, Streptococcus mutans en hemolytische streptokokken groep B werden gevonden (ongepubliceerde data).

Definitie chronische Q-koorts
Er zijn verschillende richtlijnen voor de diagnostiek van chronische Q-koorts.^1,12 De voorwaarde voor een verdenking op chronische Q-koorts is een hoge fase I-IgG-titer (≥ 1:1024 bij immuuncompetente patiënten), met of zonder aanvullende kenmerken.^1,13 De Dutch chronic Q fever consensus group heeft criteria geformuleerd die zijn gebaseerd op de waarschijnlijkheid van de diagnose. Er wordt een onderscheid gemaakt tussen bewezen, waarschijnlijke en mogelijke chronische Q-koorts (zie tabel 2).¹² Bij bewezen chronische Q-koorts heeft een patiënt een positieve polymerase chain reaction (PCR) op bloed of weefsel (in afwezigheid van een primaire infectie), een ‘definite infective endocarditis’ volgens de Duke-criteria of een bewezen geïnfecteerd aneurysma of vaatprothese.¹⁴ Bij waarschijnlijke chronische Q-koorts is niet aan de voorwaarden van bewezen chronische Q-koorts voldaan, maar is er wel sprake van een hogere verdenking op infectie vanwege aanwezigheid van klachten of risicofactoren. Bij mogelijke chronische Q-koorts is er alleen een serologisch profiel dat past bij chronische Q-koorts, zonder risicofactoren, symptomen of focus van infectie (zie tabel 2). Bij een fase I-IgG ≥ 1:1024 moet altijd endocarditis als focus worden overwogen. Naast de criteria geformuleerd door de Dutch chronic Q fever consensus group, heeft de Franse onderzoeksgroep van Raoult eveneens criteria geformuleerd, waarbij patiënten op basis van focus worden geclassificeerd. Ook zij geven een maat van waarschijnlijkheid van infectie aan: 'definite' of 'possible'.¹ In plaats van de term ‘chronic Q fever’, wordt de term ‘persistent focalized C. burnetii infection’ gebruikt.¹ De patiënten gedefinieerd als bewezen of waarschijnlijke chronische Q-koortspatiënten, komen overeen met de patiënten met een ‘definite’ of ‘possible persistent focalized C. burnetii infection’.

Definitie chronische Q-koorts met endocarditis als focus
Alle patiënten met bewezen of waarschijnlijke chronische Q-koorts kunnen endocarditis als focus van infectie hebben. In de volgende situaties kan de diagnose bewezen chronische Q-koortsendocarditis worden gesteld:¹ bij het voldoen aan de Duke-criteria met een positieve fase I-IgG-titer van ≥ 1:1024 of² bij het hebben van relevant kleplijden (zoals hierna gedefinieerd) met een fase I-IgG-titer van ≥ 1:1024 én positieve serum (of weefsel) PCR of³ endocarditis bevestigd via PET-CT met een fase I-IgG-titer van ≥ 1:1024. De volgende definitie wordt gehanteerd voor het stellen van de diagnose waarschijnlijke chronische Q-koortsendocarditis:¹ het hebben van relevant kleplijden (zoals hierna gedefinieerd) met een fase I-IgG-titer van ≥ 1:1024 zonder positieve serum (of weefsel) PCR of aanwijzingen voor endocarditis op PET-CT. De definitie van relevant kleplijden hierbij is: de aanwezigheid van een nieuwe valvulopathie (stenose of insufficiëntie) ernstiger dan mild (dus vanaf mild-matig), bekende pre-existente valvulopathie (stenose of insufficiëntie) ernstiger dan mild (dus vanaf mild-matig), valvulaire prolaps, bicuspide aortaklep, voorgeschiedenis van een valvulo-plastiek of het hebben van een klepprothese (zowel biologisch als kunstklep). Er is geen harde wetenschappelijke onderbouwing van deze definitie en het bepalen van de ernst van kleplijden is een momentopname: de gehele context van ziekte en de patiënt dienen een rol te spelen bij de uiteindelijke diagnose. In een analyse naar de relatie tussen ernst van het kleplijden en uitkomsten in het beloop van ziekte met gegevens vanuit de Nationale database chronische Q-koorts (ongepubliceerde data), blijkt dat patiënten met een predisponerende valvulopathie (oddsratio ± 7) of nieuw gediagnosticeerde valvulopathie (oddsratio ± 14) zoals hierboven beschreven, een verhoogd risico hebben op het optreden van complicaties in vergelijking met patiënten met minder ernstig kleplijden (≤ mild).

Prognose
De prognose van patiënten met bewezen chronische Q-koorts is slecht: zo’n 60 procent van alle patiënten met bewezen chronische Q-koorts ontwikkelt complicaties in het beloop van de ziekte en 25 procent overlijdt ten gevolge van de ziekte. Bij alle patiënten met waarschijnlijke chronische Q-koorts treedt in 15 procent van de gevallen complicaties op, waarbij vier procent overlijdt door de ziekte. Aan de andere kant van het spectrum bevinden zich de patiënten met mogelijke chronische Q-koorts, die een zeer gunstige prognose hebben. Complicaties komen niet voor en overlijden door mogelijke chronische Q-koorts is niet beschreven.¹¹ Er zijn in Nederland 323 patiënten geïdentificeerd met bewezen of waarschijnlijke chronische Q-koorts vanaf de start van de Q-koortsuitbraak in 2007 tot aan mei 2016. Van deze patiënten heeft 26 procent (n = 84) endocarditis en 13 procent (n = 43) zowel endocarditis als vasculaire infectie. Van de patiënten met alleen endocarditis ontwikkelde 46 procent (n = 39) complicaties en overleed 12 procent (n = 10) door de ziekte. Van de patiënten met zowel endocarditis als vasculaire infectie (n = 43) ontwikkelde 63 procent (n = 27 / 43) complicaties en overleed 33 procent (n = 14 / 43) door de ziekte. De meest voorkomende complicaties bij endocarditis zonder vasculaire infectie waren hartfalen (36 procent van alle endocarditispatiënten) en arteriële embolische complicaties (10 procent) zoals cerebrovasculaire accidenten. De meest voorkomende complicaties bij patiënten met zowel endocarditis als vasculaire infectie waren hartfalen (35 procent van alle patiënten met gecombineerd focus), acute aneurysma’s (23 procent) en abcessen op afstand (21 procent).¹¹ Het hoge risico op complicaties en overlijden benadrukt het belang van tijdige herkenning van het ziektebeeld, zodat adequate behandeling kan worden gestart. Factoren die het optreden van complicaties voorspellen bij chronische Q-koortspatiënten zijn hogere leeftijd, het hebben van kunstmateriaal voor diagnose chronische Q-koorts (zoals bijvoorbeeld een kunstklep of vaatprothese) en een positieve serum-PCR. Het optreden van complicaties is de belangrijkste voorspeller voor het optreden van ziektegerelateerde mortaliteit.¹¹

Het diagnostisch proces
Bij een verdenking op endocarditis (bijvoorbeeld op basis van symptomen zoals intermitterende koorts, gewichtsverlies of een nieuw gediagnosticeerde klepinsufficiëntie) moet de diagnose chronische Q-koorts worden overwogen. Om een leidraad te bieden voor het diagnostisch proces, is een schematisch diagnostisch algoritme voorgesteld in figuur 1. De waarde van de belangrijkste onderdelen van het diagnostisch algoritme wordt hieronder toegelicht.

De Duke-criteria
In de aangepaste Duke-criteria is het hebben van een fase I-IgG-titer van ≥ 1:800 opgenomen als major criterium. De titerhoogte van 1:800 komt overeen met een titerhoogte van 1:1024 zoals gebruikelijk in Nederland; het verschil wordt veroorzaakt door het gebruik van verschillende tests met andere dilutiestappen. In de work-up van endocarditis moet dan ook altijd C. burnetii als verwekker worden overwogen. De sensitiviteit van de Duke-criteria voor het diagnosticeren van een chronische Q-koortsendocarditis is onbekend. Bij een fase I-IgG-titer ≥1:1024 dient te worden geëvalueerd of een patiënt voldoet aan de definities van chronische Q-koorts, waarbij endocarditis nog steeds als focus moet worden overwogen.¹⁴

Microbiologische diagnostiek
De voorwaarde voor een verdenking op chronische Q-koorts (met of zonder endocarditis als focus) is een verhoogde fase I-IgG-titer (≥ 1:1024).^1,13 Er zijn sporadisch patiënten beschreven met chronische Q-koorts (bijvoorbeeld gediagnosticeerd met behulp van herhaaldelijk positieve PCR in afwezigheid van een primaire infectie) met lagere fase I-IgG-titers. Bij patiënten met bijvoorbeeld hypogammaglobulinemie of gebruik van immunosuppressiva moet ook bij lagere fase I-IgG-titers de diagnose chronische Q-koorts worden overwogen. Naast serologie is PCR een belangrijk diagnostisch middel.^1,13 Realtime-PCR is tegenwoordig in staat om snel en semikwantitatief de aanwezigheid van C. burnetii-DNA aan te tonen. Semikwantitatieve PCR met het IS1111-genoomelement als target is de meest sensitieve beschikbare PCR.^15-17 Bij een positieve PCR op serum of weefsel wordt de diagnose chronische Q-koorts bewezen geacht. Een negatieve PCR sluit infectie uiteraard niet uit, omdat de sensitiviteit van PCR niet 100 procent is. De waarde van kweek in de klinische praktijk is beperkt: het kweken van C. burnetii is tijdrovend en C. burnetii is geclassificeerd als een klasse B-bioterreur agens die moet worden gekweekt in een Bio Safety Level (BSL) 3-lab. Buiten deze logistieke nadelen is de bacterie moeilijk te kweken en is kweek minder sensitief dan PCR.^18-21 Immunohistochemische diagnostiek heeft een zeer beperkte sensitiviteit.²¹ Fluorescentie-in-situhybridisatie en immuunfluorescentie op weefsels worden in Nederland tot op heden niet (buiten wetenschappelijk onderzoek om) aangeboden, maar zouden veelbelovende alternatieven kunnen worden in de toekomst.²²

Echocardiografie
In een groot cohort patiënten met chronische Q-koortsendocarditis is de waarde van echocardiografie in het diagnostisch proces beschreven. Alle patiënten ondergingen in eerste instantie een transthoracaal echocardiogram. Bij een negatieve transthoracale echocardiografie werd eveneens een transoesofageale echocardiografie verricht. Hierbij werd gevonden dat minder dan 30 procent van de patiënten met chronische Q-koortsendocarditis vegetaties had en slechts 75 procent van de patiënten een verslechtering van hun klepfunctie had.²³ Van de patiënten die klepchirurgie ondergingen, had 80 procent toch een positieve klepkweek bij afname. Andere studies rapporteren vegetaties bij 18 tot 50 procent en toename van de insufficiëntie bij 21 tot 75 procent van de patiënten met chronische Q-koortsendocarditis.^23-30 Met alleen een negatieve echocardiografie kan de diagnose chronische Q-koortsendocarditis dus niet worden verworpen.

PET-CT
De waarde van PET-CT in de diagnostiek van endocarditis wordt uitgebreid toegelicht in het artikel van Kouijzer et al. in ditzelfde themanummer.

Endocarditis bij primaire infectie?
In de literatuur zijn 10 gevallen van een ‘acute’ Q-koortsendocarditis beschreven, alle endocarditis van de aortaklep. Kenmerkend is dat alle patiënten zeer hoge anticardiolipine antistoftiters hadden (aCL IgG > 100 IgG phospholipid units). De hypothese is dat C. burnetii een storm aan immuunglobulinesecretie teweeg brengt, met ook productie van autoantistoffen, waardoor een auto-immuunendocarditis ontstaat (zoals bij een Libman-Sachs-endocarditis). Deze patiënten werden gedurende één jaar met antibiotica behandeld, waarna één patiënt overleed en zes patiënten een chronische Q-koortsendocarditis ontwikkelden. Er is geen wetenschappelijke onderbouwing van een behandeladvies voor deze patiënten.^1,31

Conclusies
Chronische Q-koortsendocarditis is een potentieel levensbedreigende aandoening met een hoog risico op complicaties en overlijden. De diagnostiek van chronische Q-koortsendocarditis is complex en de ziekte is relatief zeldzaam, waardoor er vaak een diagnostisch delay ontstaat. Tijdige diagnose is van groot belang, zodat adequate behandeling kan worden gestart. Naast de Duke-criteria voor het vaststellen van infectieuze endocarditis, zijn ook de criteria van de Dutch chronic Q fever consensus group van belang voor het stellen van de juiste diagnose.¹² Het diagnostisch algoritme, voorgesteld in dit artikel, kan houvast bieden bij het diagnosticeren van chronische Q-koortsendocarditis.